证明棕色脂肪活动的补偿性改变【手持式红外热像仪】

甲状腺激素会影响能量代谢，体温和心血管功能。这在甲状腺功能低下和甲状腺功能亢进的患者中很明显，他们表现出新陈代谢和心血管问题以及耐热和耐寒性不足。后者的作用被认为是强制性产热改变的结果，因为甲状腺激素通过调节控制细胞代谢和线粒体功能的基因来影响基础代谢率。另外，通过发抖和棕色脂肪组织（BAT）激活而引起的兼性生热也受到甲状腺激素的调节。

BAT在成年人中的最新发现（以前认为仅在啮齿动物和新生儿中存在）表明，BAT在体温调节和能量消耗中的作用可能被低估了。最近，甲状腺激素在兼性生热中发挥了新作用，可通过中枢神经系统控制BAT。甲状腺中枢甲状腺激素受体α1（TRα1）信号对BAT活性的重要性进一步得到了在小鼠杂合的TRα1R384C突变（TRα1+m）的发现的支持。该突变显示出强烈的新陈代谢，这是BAT过度激活的结果。然而，这一发现是出乎意料的，因为特定的突变导致与3,3'，5-三碘甲腺氨酸（T3）的亲和力降低了10倍，并且TRα1信号传导减弱可望降低棕色脂肪的生热作用。更令人惊讶的是，当用超生理剂量的T3治疗TRα1+m小鼠以重新激活突变体TRα1时，尽管已知T3会刺激生热作用，但它们的BAT活性恢复到正常水平。因此，TRα1+m动物的这种令人困惑的表型促使我们更详细地研究它们的温度调节。

在这里，研究者证明了尽管有BAT过度活跃，TRα1+m小鼠仍具有较低的夜间体温。将尾巴作为重要的温度调节效应器官进行研究，研究者揭示了体内对散热和保存的血管控制存在缺陷，并在离体研究中确定了受TRα1信号传导受损影响的可能血管机制。研究者的发现表明，在TRα1+m小鼠中观察到的BAT过度活跃是血管收缩受损的结果，导致热量损失增加。结果描述了TRα1在温度调节的血管控制中的先前未知的作用，因此在甲状腺激素信号传导和兼性生热之间构成了独特的联系。而且，它们为在甲状腺激素代谢缺陷的患者中观察到的过度的热敏性提供了可能的解释。

研究者在有意识的动物身上使用红外热像仪，证明缺陷严重干扰了周围适当的热量保存和耗散，进而导致棕色脂肪活动的补偿性改变。因此，当用选择性α1-肾上腺素能激动剂米多君逆转了甲状腺激素受体α1点突变杂合子小鼠的血管收缩缺陷时，减少了其尾巴表面的不适当热量损失，使褐色脂肪活性和能量消耗正常化。分析表明，甲状腺激素在血管的热保存和耗散过程中起着关键作用，为其在温度调节中功能齐全的功能增加了独特之处。因此，这些数据有助于了解甲状腺疾病患者的温度超敏反应。此外，这项研究中揭示的心血管调节与代谢活动之间的先前未被认识的联系对几种实验范式的解释提出了挑战，并对甲状腺激素在生热中作用的一些当前衍生假设提出了质疑。

数据确定了TRα1信号在调节体温中的独特作用，并解决了反映受体介导的甲状腺功能减退症的动物模型中意外增加的棕色脂肪热生成的明显矛盾。使用红外热像仪证实了TRα1+m小鼠中先前描述的BAT过度活跃，但也证明这可能是血管调节受损的次要结果：尾动脉对肾上腺素收缩信号的相对不敏感性导致热量损失增加。从而降低了体温并导致棕色脂肪生热的补偿性增加。通过这种机制还可以解释白天相对体温的正常化，因为不活动的小鼠缩在其巢中并且表面暴露较少，从而减少了散热。

考虑到甲状腺激素在控制心血管功能中的总体重要性，TRα1+m小鼠表现出内在的血管缺陷也就不足为奇了。先前的其他几项研究表明，甲状腺激素会严重影响动脉的顺应性，TRα1对血管平滑肌功能很重要，而毛细血管密度受TRβ的控制。然而，在动物模型中使用TRα1信号的暂时激活，获得了有趣的独特见解：尽管观察到T3对NO介导的野生型小鼠脉管系统舒张的促进作用，但不可逆改变在TRα1+m小鼠中，令人惊讶地注意到NO介导的舒张作用和收缩的嘌呤能成分。这些不可逆的缺陷不是突变体中非基因组TRα1信号受损的结果，因为在PI3激酶靶基因过氧化氢酶和细胞周期蛋白G2的表达中未观察到任何差异。然而，它们是否可能在血管发育过程中对TRα1发挥重要作用尚待阐明。

参考资料：

Amy Warner, Awahan Rahman, Peter Solsjö, et al. Inappropriate heat dissipation ignites brown fat thermogenesis in mice with a mutant thyroid hormone receptor α1. PNAS. 110(40): 16241–16246, 2013.